我校李曉驕陽教授團隊和劉閏平教授團隊合作攻關，在中藥豬膽主要成分防治膽汁淤積性肝纖維化的機制研究方面取得進展。研究成果以“豬去氧膽酸通過促進m6A調(diào)控的新型抗纖維化靶點ETV4的表達改善膽汁淤積性肝纖維化（Hyodeoxycholic acid ameliorates cholestatic liver fibrosis by facilitating m6A-regulated expression of a novel anti-fibrotic target ETV4）”為題，于2月4日在線發(fā)表于 Journal of Hepatology 雜志（中科院分區(qū)胃腸肝病學1區(qū)TOP頂刊）。
中藥豬膽具有清熱、潤燥、解毒的功效，常用于熱病燥渴，大便秘結，黃疸等病癥，在歷代本草著作中多有記載。豬脫氧膽酸（Hyodeoxycholic acid，HDCA）是中藥豬膽的主要活性成分之一。HDCA已被證實具有降低膽固醇、改善糖穩(wěn)態(tài)和代謝功能障礙相關脂肪性肝病的功效，但HDCA在膽汁淤積性肝病中的作用及其潛在機制尚不明確。兩個研究團隊多年通力合作，通過測定膽汁淤積性患者和不同膽汁淤積性小鼠模型中不同膽汁酸的含量，發(fā)現(xiàn)HDCA在膽汁淤積性患者和小鼠中含量明顯降低。對膽汁淤積的小鼠補充HDCA后可以顯著改善其膽汁淤積性肝損傷的癥狀。進一步機制研究發(fā)現(xiàn)，HDCA主要通過增加膽管細胞中的ETS變體轉錄因子4（ETV4）的表達，促進基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP9）的轉錄以降解沉積的細胞外基質(zhì)，實現(xiàn)改善膽汁淤積性肝纖維化損傷的作用。而ETV4的缺失不僅可以加重膽汁淤積性肝纖維化程度，還將使HDCA喪失保護性作用。進一步深入研究表明，HDCA增加膽管細胞中ETV4的表達主要是通過促進ETV4的N6-腺苷酸甲基化（m6A）修飾實現(xiàn)的。HDCA進入的膽管細胞后，促進甲基轉移酶樣3（METTL3）、Wilms的腫瘤1相關蛋白（WTAP）等m6A關鍵蛋白的表達，幫助ETV4的mRNA完成m6A修飾，進而招募胰島素樣生長因子2mRNA結合蛋白1（IG2BP1）結合到ETV4的mRNA上，競爭性結合胞質(zhì)多聚腺苷酸結合蛋白1（PABPC1）的同時，抑制了ETV4的脫腺苷酸化和降解。同時，一部分未降解的ETV4被儲存在P小體中，導致參與翻譯的ETV4增加以促進其翻譯過程。
圖 HDCA改善膽汁淤積性肝纖維化的機制模式圖
該研究發(fā)現(xiàn)了一個新的膽汁淤積性肝纖維化的特異性治療靶點ETV4，并發(fā)現(xiàn)中藥豬膽主要成分HDCA可以通過促進m6A依賴性的ETV4蛋白表達來延緩纖維化進程。從中醫(yī)藥層面為膽汁淤積性肝病的治療提供了新的候選藥物和潛在靶標。
論文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.jhep.2025.01.020
Journal of Hepatology（ISSN: 0168-8278，eISSN：1600-0641），創(chuàng)刊于1985年，由荷蘭Elsevier BV出版社以月刊形式發(fā)行，出版肝病領域相關的臨床和基礎研究文章，為目前胃腸肝病學1區(qū)TOP頂刊。