近日，我校第二臨床醫(yī)學(xué)院（東方醫(yī)院）胡凱文教授、周天副教授和中科院理化技術(shù)研究所饒偉教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合在 Materials Horizons 上以“Autologous Cancer Cryoablation Mediated Nanovaccine Augments Systematic Immunotherapy”為題，在線發(fā)表了關(guān)于黃芪多糖納米腫瘤疫苗聯(lián)合冷凍消融治療癌癥的研究論文（IF="15.717，JCR" 1區(qū)，中科院1區(qū)），展示了黃芪多糖納米腫瘤原位疫苗用于癌癥治療的突破性成果。團(tuán)隊(duì)創(chuàng)新性地合成中藥納米腫瘤原位疫苗，利用微創(chuàng)冷消融手術(shù)后腫瘤碎片作為自體抗原，靶向淋巴結(jié)，激活機(jī)體腫瘤抗原特異性免疫，從而以局部治療引發(fā)系統(tǒng)性抗癌免疫效應(yīng)，為晚期癌癥患者帶來新的希望。這也是對(duì)中醫(yī)理論“衛(wèi)行脈外”在癌癥治療領(lǐng)域的新詮釋。該研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目和國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目的資助。
晚期癌癥患者常因遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移問題，失去根治機(jī)會(huì)。近年，隨著局部消融手術(shù)在腫瘤臨床的廣泛應(yīng)用，極少部分患者在局部消融手術(shù)后出現(xiàn)遠(yuǎn)端腫瘤（非消融灶）的縮小，這就是所謂的“遠(yuǎn)端效應(yīng)”。這可以認(rèn)為是一種免疫效應(yīng)，但總體上其發(fā)生率極低。如何大幅提升遠(yuǎn)端效應(yīng)發(fā)生的概率，從而增加癌癥患者生存期？這是一個(gè)迫切的臨床需求。如何解決這一問題？自體腫瘤原位疫苗可能是一種新思路。它能準(zhǔn)確地將病人自身的腫瘤特異性抗原和免疫佐劑傳遞給抗原提呈細(xì)胞（主要是樹突狀細(xì)胞，DCs），從而誘導(dǎo)抗原特異性免疫反應(yīng)，引發(fā)遠(yuǎn)端效應(yīng)，達(dá)到“牽一發(fā)而動(dòng)全身”的治療目的。
《黃帝內(nèi)經(jīng)》中即有“營(yíng)在脈中，衛(wèi)在脈外，營(yíng)周不休”的理論。歷代中醫(yī)學(xué)家認(rèn)為，衛(wèi)氣司衛(wèi)外功能，屬于陽氣的一種，生于水谷，行于脈外，具有溫養(yǎng)、護(hù)衛(wèi)、防御等重要功能。在中醫(yī)腫瘤臨床方面，扶正為主、提升衛(wèi)氣功能為各派醫(yī)家認(rèn)同。如何更加精準(zhǔn)地實(shí)現(xiàn)扶正、提升護(hù)衛(wèi)功能，一直為臨床研究者探索。
該聯(lián)合團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期從事冷凍消融治療腫瘤的臨床及基礎(chǔ)研究，曾共同開展了國(guó)際首臺(tái)冷熱復(fù)合治療系統(tǒng)的臨床實(shí)驗(yàn)。在此最新研究中，該團(tuán)隊(duì)總結(jié)了數(shù)十年冷凍消融臨床研究，為促進(jìn)和強(qiáng)化冷凍消融的“遠(yuǎn)端效應(yīng)”， 同時(shí)結(jié)合中藥免疫佐劑特點(diǎn)，以中醫(yī)腫瘤臨床最為常用的補(bǔ)氣藥黃芪為切入點(diǎn)，設(shè)計(jì)了高效抓取冷凍消融碎片的納米腫瘤疫苗，提出了黃芪多糖納米腫瘤疫苗與冷凍消融手術(shù)聯(lián)合應(yīng)用的癌癥治療模式，該方法除對(duì)局部腫瘤進(jìn)行有效殺傷外，同時(shí)具有激活全身的腫瘤抗原特異性免疫、抑制遠(yuǎn)端及轉(zhuǎn)移瘤體生長(zhǎng)的重要作用。
工作思路示意圖
該團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)的黃芪多糖納米腫瘤疫苗，通過表面修飾后，可吸附冷凍消融后的腫瘤碎片（抗原），靶向呈遞至淋巴結(jié)中，在樹突狀細(xì)胞內(nèi)部通過PH響應(yīng)釋放腫瘤抗原及黃芪多糖以激活抗原特異性的全身免疫治療。研究者通過對(duì)粒徑的控制，可有效地阻止納米顆粒被血液代謝，更多AMNPs進(jìn)入淋巴管回流進(jìn)而進(jìn)入瘤周淋巴結(jié)。該納米材料具有卓越的腫瘤抗原吸附能力，可被DC細(xì)胞吞噬，并具有溶酶體逃逸功能，可有效地促進(jìn)DC細(xì)胞成熟，并具有很好的生物安全性。研究者通過小動(dòng)物活體成像技術(shù)，充分證實(shí)了AMNPs在活體內(nèi)的代謝及淋巴結(jié)靶向功能，以及冷凍消融可以延緩AMNPs在腫瘤區(qū)域的代謝，可望增加腫瘤抗原的吸附。
活體實(shí)驗(yàn)
在雙側(cè)Lewis肺癌腫瘤模型中，AMNPs介導(dǎo)的冷凍消融可以明顯地使原發(fā)腫瘤消退，腫瘤生長(zhǎng)抑制率為100%，復(fù)發(fā)率為0%（30天）和16.67%（60天），抑制未經(jīng)治療的遠(yuǎn)端腫瘤生長(zhǎng)（與生理鹽水組相比減少約3.84倍），并最終提高長(zhǎng)期生存率（83.33 %）。研究者還利用流式細(xì)胞術(shù)，充分證實(shí)了該聯(lián)合療法可增加消融病灶與遠(yuǎn)端病灶中CD8+T及MHC-II+DC細(xì)胞的浸潤(rùn)，降低腫瘤微環(huán)境中免疫抑制細(xì)胞的數(shù)量（MDSCs，Tregs），并通過轉(zhuǎn)錄組學(xué)檢測(cè)初步探討了聯(lián)合治療的潛在作用機(jī)制。最后，研究者利用OVA特異性四聚體，在LLC-OVA雙瘤小鼠模型中檢驗(yàn)了腫瘤抗原特異性免疫的激活情況，結(jié)果提示在脾臟和淋巴組織中，腫瘤抗原特異性CD8+T細(xì)胞及MHC-I+DC的數(shù)量均顯著增加。
綜上，該團(tuán)隊(duì)受中醫(yī)理論啟發(fā)，開發(fā)了一種可靶向淋巴結(jié)的黃芪多糖納米腫瘤原位疫苗，在與冷凍消融聯(lián)合應(yīng)用的情況下，可實(shí)現(xiàn)腫瘤抗原特異性免疫激活，有效抑制了遠(yuǎn)端及轉(zhuǎn)移瘤體生長(zhǎng)，重塑了遠(yuǎn)端腫瘤區(qū)域的免疫微環(huán)境。該工作首次提出了腫瘤疫苗與冷凍消融聯(lián)合的應(yīng)用策略，創(chuàng)新性制備了與冷凍消融適配的黃芪多糖納米腫瘤疫苗，具有重大臨床應(yīng)用前景。
北京中醫(yī)藥大學(xué)研究生院于中陽博士和中科院理化所汪達(dá)偉博士為本論文共同第一作者，北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院周天副教授、中科院理化技術(shù)研究所饒偉教授和北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院胡凱文教授為本論文共同通訊作者。
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DOI：10.1039/d3mh00092c